Rekombinantes frühes Antigen des Epstein-Barr-Virus (HHV-4).

Abstrakt
Das Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert mehr als 90 % der menschlichen Bevölkerung und spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von bösartigen und nicht bösartigen Erkrankungen. Es wurden viele Versuche unternommen, EBV nach klinischen oder epidemiologischen Informationen zu klassifizieren; diese Klassifikationen weisen jedoch häufige Inkongruenzen auf. Beispielsweise verwenden sie eine kleine Untergruppe von Genen zum Sortieren von Stämmen, berücksichtigen jedoch nicht die enorme genomische Variabilität und die zahlreichen rekombinanten Regionen, die im EBV-Genom vorhanden sind. Diese könnten zu einer Überschätzung der Diversität führen, die Baumtopologie verändern und Virustypen bei der Klassifizierung falsch interpretieren. Daher ist eine zuverlässige phylogenetische EBV-Klassifizierung erforderlich, um Rekombinationssignale zu minimieren.

Rekombinationsereignisse treten 2,5-mal häufiger auf als Mutationsereignisse, was darauf hindeutet, dass die Rekombination einen viel stärkeren Einfluss auf die genomische Diversität von EBV hat als Mutationen, die innerhalb gemeinsamer Knotenpositionen der Vorfahren nachgewiesen werden. Die hierarchische Bayessche Analyse der Populationsstruktur (hierBAPS) ergab die Differenzierung von 12 EBV-Populationen, die sieben monophyletische und fünf paraphyletische zeigten. Die identifizierten Populationen standen im Zusammenhang mit dem geografischen Standort, von denen drei Populationen (EBV-p1/Asien/GC, EBV-p2/Asien II/Tumoren und EBV-p4/China/NPC) mit der Tumorentwicklung in Zusammenhang standen. Daher haben wir eine neue konsistente und nicht vereinfachende EBV-Klassifikation vorgeschlagen, die bei der Minimierung des Rekombinationssignals bei der Phylogenie-Rekonstruktion, der Untersuchung geografischer Beziehungen und sogar beim Ableiten von Assoziationen zu menschlichen Krankheiten von Vorteil ist. Diese EBV-Klassifikationen könnten auch bei der Entwicklung diagnostischer Anwendungen oder der Definition, welche Stämme epidemiologische Überwachung benötigen, nützlich sein.

Einführung

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist eines der am weitesten verbreiteten Viren der Welt1 und wurde mit nichtmalignen Erkrankungen wie infektiöser Mononukleose (IM)2 und posttransplantationslymphoproliferativer Erkrankung (PTLD)3 in Verbindung gebracht, zusammen mit mehreren Krebsarten, einschließlich Burkitt-Lymphom (BL)4, Magenkrebs (GC)5, Hodgkin-Lymphom (HL)6, Lungenkarzinom (LC)7, Nasopharynxkarzinom (NPC)8.

  • EBV ist ein Mitglied der Familie der Herpesviridae, genauer gesagt, gehört zur Unterfamilie der Gammaherpesvirinae und wurde in Humanes Herpesvirus 4 (HHV4)9 umbenannt. Sein komplexes Genom besteht aus einer linearen doppelsträngigen DNA von etwa 170 kb Länge, einschließlich etwa 80 möglicher kodierender Regionen (CDS)10, einer Reihe von Wiederholungsregionen (terminale direkte Wiederholungen, TRs, interne Wiederholungssequenzen, IRs) und große Indel-Regionen, die in einigen Krebsbiopsien und Krebszelllinienkulturen gefunden werden11,12,13.
  • Es wurden viele Versuche unternommen, EBV nach klinischen oder epidemiologischen Informationen zu klassifizieren. Anfänglich wurde EBV in zwei Typen eingeteilt: EBV Typ 1 (EBV-1) und EBV Typ 2 (EBV-2) (Typ A und Typ B), basierend auf Allelen bei EBNA2 und EBNA-3A, -3B und -3C Gene14. Einer der klinischen Unterschiede zwischen ihnen besteht darin, dass Typ 1 B-Zellen effizienter in lymphoblastoide Zelllinien (LCL) umwandeln kann als Typ 215,16.
  • Die geografische Verteilung der EBV-Typen zeigt, dass Typ 1 weltweit am weitesten verbreitet ist, hauptsächlich in Europa, Asien sowie Nord- und Südamerika. Stattdessen kommt Typ 2 häufiger in Alaska, Papua-Neuguinea und Zentralafrika vor17, mit weit höherer Häufigkeit in Ländern wie Kenia18. Tatsächlich wurden an diesen Orten auch doppelte Infektionen mit diesen EBV-Typen berichtet18,19, einschließlich intertypischer Rekombinanten mit Typ-1-EBNA2 und Typ-2-EBNA3s20,21,22.
  • Andere Studien versuchten, dieses Virus durch Stichproben von geografischen Standorten oder gemäß einem einzelnen Gen oder einer kleinen Untergruppe von EBV-Genpolymorphismen, die an bestimmten Pathologien beteiligt sind, zu klassifizieren23,24.
  • Einige Klassifikationen basieren auf Variationen der LMP-1- und EBNA-1-Gene, beispielsweise analysierte eine Studie einen Teil der LMP-1-Gensequenzen, um hauptsächlich 7 EBV-Stämme zu etablieren25,26. Nach Untersuchung der vollständigen LMP1-Gensequenz wurde diese Klassifizierung jedoch in 6 EBV-Stämme neu definiert: Alaskan (AL), China1, China2, B95.8 (Med+), Med− und Argentine, was auf die Auswirkung von Teilsequenzen zur Klassifizierung eines Organismus hinweist26 ,27.
  • Darüber hinaus wurden auch gemischte LMP1-Haplotypen berichtet27. Ähnliche Analysen wurden durchgeführt, um die Variationen des EBNA-1-Gens zu untersuchen28, jedoch ist die Assoziation zwischen pathologischen Zuständen und diesen Subtypen immer noch umstritten29,30,31.
  • Obwohl das Genotypisierungsschema der Typ 1/Typ 2-Klassifizierung weithin akzeptiert ist, haben Santpere et al.13 zahlreiche Rekombinationsereignisse kommentiert, die innerhalb des EBV-Genoms existieren, da sie zu Klassifizierungsfehlern führen könnten. Tatsächlich stellten McGeoch et al.32 die Hypothese auf, dass der EBV-Typ-2-Stamm aus Rekombinationsereignissen mit EBNA2- und EBNA3s-Genen resultiert, die zwischen dem EBV-Typ-1-Stamm und einem eng verwandten Lymphocryptovirus oder der positiven Selektion einiger Genvarianten auftreten.
  • Leider haben nur wenige Studien die Auswirkung der Rekombination auf die Klassifizierung und die Evolutionsgeschichte von EBV untersucht13,33. Daher sollte die EBV-Klassifizierung nicht auf die Untersuchung einiger weniger Gene oder viraler Teilsequenzen beschränkt werden, sondern es ist im Gegenteil notwendig, das gesamte EBV-Genom unter besonderer Berücksichtigung von Rekombinationsereignissen erneut zu analysieren.

Hier wird eine umfassende Landschaft rekombinanter EBV-Regionen bereitgestellt, um die Auswirkungen auf die virale phylogenetische Rekonstruktion zu ermitteln und eine neue Klassifikation von EBV vorzuschlagen, die sich mit den Auswirkungen der Rekombination befasst, basierend auf einer Populationsstrukturanalyse in Kombination mit Phylogenie.

Methoden

Sequenzdatensätze, Alignments und phylogenetische Schlussfolgerungen Ein endgültiger Datensatz von 188 EBV-Genomen basierend auf Proben zwischen 1970 und 2017, einschließlich einiger Sequenzen ohne Erfassungsdatum (Genomliste im Zusatzmaterial, Tabelle S1), wurde berücksichtigt und unter Verwendung der NCBI-Datenbank, zuletzt abgerufen am 26. Juni 2018 (https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/). Dieser Datensatz enthielt Genome ähnlicher Größe mit dem Minimum an unspezifischen Basen (Ns). Aufgrund fehlender Informationen und widersprüchlicher Herkunftsaufzeichnungen einiger Virusstämme wurden jedoch alle ausgewählten Genome einzeln behandelt, obwohl einige von ihnen Replikate desselben Virus (z. B. Mak1 und Makau) oder abgeleitete Stämme (z. B. PH3R1 und Jijoye) sind, berichtet von Ba Abdullah et al.34. Als nächstes wurde ein mehrfaches Sequenz-Alignment unter Verwendung von MAFFT (http://mafft.cbrc.jp/alignment/software/)35 durchgeführt, wobei das endgültige Alignment im ergänzenden Material angegeben ist. Literaturrecherche wurde verwendet, um neun kritische Gene während der EBV-Infektion zu identifizieren und zuvor in phylogenetischen Analysen verwendet. Die folgenden Gene waren am latenten Zyklus beteiligt: ​​(i) EBNA1, EBNA2, EBNA3A (Exon 1-2), EBNA3B (Exon 1-2), EBNA3C (Exon 1-2), LMP1 (Exon 1-3) und LMP2 ( kodierende Isoform A, Exon 1-8); und im lytischen Zyklus: (ii) BLLF1 (codierende Isoform von gp350) und BZLF1 (Exon 1-3).

Anschließend wurden spezifische Alignments für diese ausgewählten kodierenden Regionen (CDS) mit Ausnahme von Introns basierend auf dem anfänglichen Genom-Alignment individuell erstellt. Die schlecht ausgerichteten Stellen und abweichenden Regionen jedes Datensatzes wurden separat von Gblocks36 extrahiert, wie z. B. Sequenzen mit wahrscheinlichen Fehlern (Isolat des GD2-Stamms), wodurch die Erzeugung einer künstlichen genomischen Vielfalt verhindert wurde, während bestimmten Stämmen kein größeres phylogenetisches Gewicht zugewiesen wurde. Anschließend wurden Alignments mit BioEdit 7.2.537 vor der Konstruktion phylogenetischer Bäume manuell inspiziert. Das am besten passende Nukleotid-Substitutionsmodell wurde mit jModelTest238 basierend auf dem Akaike-Informationskriterium (AIC) berechnet.

Recombinant Epstein Barr Virus (HHV-4) Early Antigen D, GST-tagged

DAG543 Creative Diagnostics 1mg 1632 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) Early Antigen

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Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) Early Antigen

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Epstein Barr Virus (EBV) Early Antigen

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Epstein Barr Virus, Early Antigen, zeta

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Epstein Barr Virus Antibody (early nuclear antigen)

GWB-Q00933 GenWay Biotech 0.2 mg Ask for price

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (AP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (AP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (PE)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (PE)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (AP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (AP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (PE)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (PE)

MBS6262707-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 3380 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (HRP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (HRP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (APC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (APC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (HRP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (HRP)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (APC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (APC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (FITC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (FITC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (FITC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (FITC)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (Biotin)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (Biotin)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (Biotin)

MBS6261178-01mL MyBiosource 0.1mL 785 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (Biotin)

MBS6261178-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 3380 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted, Bcl 2 (EA) (EBV)

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Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted, Bcl 2 (EA) (EBV)

MBS604213-5x01mg MyBiosource 5x0.1mg 2470 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV)

MBS601335-01mg MyBiosource 0.1mg 655 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV)

MBS601335-5x01mg MyBiosource 5x0.1mg 2795 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 405)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 405)

MBS6244871-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4020 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 490)

MBS6245404-01mL MyBiosource 0.1(mL 925 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 490)

MBS6245404-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4020 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 750)

MBS6247003-01mL MyBiosource 0.1(mL 925 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 750)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 550)

MBS6245937-01mL MyBiosource 0.1(mL 925 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 550)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 650)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 650)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 490)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 490)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 550)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 550)

MBS6264240-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 3380 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 650)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 650)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 750)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 750)

MBS6265262-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 3380 EUR

Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 405)

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Epstein Barr Virus (EBV), Early Antigen, Diffuse, p52,50 (MaxLight 405)

MBS6263218-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 3380 EUR

Epstein -Barr virus (HHV-4) p18 Mosaic Recombinant

rAP-5186 Angio Proteomie Inquiry Ask for price

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (AP)

MBS6241675-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (AP)

MBS6241675-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (PE)

MBS6244339-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (PE)

MBS6244339-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (HRP)

MBS6243806-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (HRP)

MBS6243806-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (APC)

MBS6242208-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (APC)

MBS6242208-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (FITC)

MBS6243273-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (FITC)

MBS6243273-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (Biotin)

MBS6242741-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (Biotin)

MBS6242741-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein - Barr virus (HHV-4) p18 Recombinant, GST Tag

rAP-5188 Angio Proteomie Inquiry Ask for price

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 405)

MBS6244872-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 405)

MBS6244872-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 490)

MBS6245405-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 490)

MBS6245405-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 750)

MBS6247004-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 750)

MBS6247004-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 550)

MBS6245938-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 550)

MBS6245938-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 650)

MBS6246471-01mL MyBiosource 0.1(mL 945 EUR

Epstein Barr Virus, Early Antigen, Restricted p17, Bc12 (EA) (EBV) (MaxLight 650)

MBS6246471-5x01mL MyBiosource 5x0.1mL 4095 EUR

Human P55,50.Epstein-Barr Virus Early Antigen

1107NF-V7083 Antagene 0.5/ml 180 EUR

Epstein Barr Virus / EBV Early Antigen mouse monoclonal antibody, clone 1108-1, Purified

BM1079S Origene Technologies GmbH 100 µg Ask for price

Human Epstein-Barr Virus Early Antigen ELISA Kit

MBS3804996-10x96StripWells MyBiosource 10x96-Strip-Wells 6725 EUR

Human Epstein-Barr Virus Early Antigen ELISA Kit

MBS3804996-48StripWells MyBiosource 48-Strip-Wells 550 EUR

Human Epstein-Barr Virus Early Antigen ELISA Kit

MBS3804996-5x96StripWells MyBiosource 5x96-Strip-Wells 3420 EUR

Human Epstein-Barr Virus Early Antigen ELISA Kit

MBS3804996-96StripWells MyBiosource 96-Strip-Wells 765 EUR

Epstein Barr Virus / EBV Early Antigen-D mouse monoclonal antibody, clone 261, Purified

BM3118 Origene Technologies GmbH 1 mg Ask for price

Epstein Barr Virus, Nuclear Antigen, EBNA1, Recombinant (EBV)

MBS636498-01mg MyBiosource 0.1mg 540 EUR

Epstein Barr Virus, Nuclear Antigen, EBNA1, Recombinant (EBV)

MBS636498-5x01mg MyBiosource 5x0.1mg 2275 EUR

Epstein Barr Virus / EBV Early Antigen-R mouse monoclonal antibody, clone BDI502, Purified

AM00738PU-N Origene Technologies GmbH 1 mg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

7-07795 CHI Scientific 100µg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

7-07796 CHI Scientific 500µg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

7-07797 CHI Scientific 1000µg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

7-07804 CHI Scientific 100µg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

7-07805 CHI Scientific 500µg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

7-07806 CHI Scientific 1000µg Ask for price

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

MBS142399-01mg MyBiosource 0.1mg 330 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

MBS142399-05mg MyBiosource 0.5mg 825 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

MBS142399-1mg MyBiosource 1mg 1260 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p23

MBS142399-5x1mg MyBiosource 5x1mg 5345 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

MBS143471-01mg MyBiosource 0.1mg 330 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

MBS143471-05mg MyBiosource 0.5mg 825 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

MBS143471-1mg MyBiosource 1mg 1260 EUR

Recombinant Epstein-Barr Virus (HHV-4) p18

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Die Identifizierung von EBV-Typen durch phylogenetische Maximum-Likelihood (ML)-Inferenzen des EBV-Genoms und CDS-Alignments wurden unter Verwendung von PhyML 3.0 mit einem Bootstrap-Wert von 1000 bestimmt. Figtree 1.4.3-Software  wurde verwendet, um die ML-Bäume zu visualisieren, und die Ergebnisse wurden mit iTOL39 behandelt. Topologien von ML-Bäumen wurden hinsichtlich des ausreichenden phylogenetischen Signals bewertet, um zwischen EBV Typ 1 und 2 (traditionelle Klassifikation) zu unterscheiden.

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